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研究生： 林俊琦
論文名稱： 六位取代 Uridine 和 Cytidine 衍生物的設計與合成
Design and Synthesis of 6 Substituted Uridine and Cytidine Derivatives
指導教授： 簡敦誠
學位類別： 碩士
Master
系所名稱： 化學系
Department of Chemistry
論文出版年： 2013
畢業學年度： 101
語文別： 中文
論文頁數： 85
中文關鍵詞： Uridine
論文種類： 學術論文
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    • 6-alkyluridine 衍生物為重要的 uridine 類似物，與 uridine不同的是 6-alkyluridine 具有 syn 的構型，可作為 uridine 的空間探針來研究與 uridine 有關的生化反應。在 ODCase (orotidine 5’-monophosphate decarboxylase) 抑制劑的研究中， OMP (orotidine 5’-monophosphate) 在酵素活性位置即為 syn 構型，因此，本論文的第一部份，我們致力於 6-alkyluridine 衍生物的合成，第二部份則進行一系列 6-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)cytidine 衍生物的合成研究。並能提供評估所合成的嘧啶核苷衍生物的生物活性。
    在論文的第一部分中，我們發現了一個新穎且容易的方法，以6-cyanouracil 或醣基具保護的 6-cyanouridine 與烷基 Grignard 試劑在路易士酸 ZnCl2 催化下進行直接的親核取代反應。這個方法具有很好的適用性，可應用於合成一系列的 6-alkyluracil 或 6-alkyluridine 衍生物。
    在第二部分的論文中，我們使用 cytidine 作為起始物，在醣基 isopropylidene 及 TBS 基的保護之後，鹼基以 NBS 進行溴化反應，生成 5-bromocytidine 衍生物，接著與氰化鈉進行親核取代反應，生成醣基具保護的 6-cyanocytidine 。 6-cyanocytidine 衍生物與 hydroxylamine 反應生成合環前驅物 amide oxime ，並且以 amide oxime 與各種乙酯類及酸酐在鹼性的反應條件下進行反應，得到一系列 6-(5-substituted-1,2,4-oxadiazol-3-yl)cytidine 衍生物。

    目錄 縮寫對照表...........................................................................................................I 英文摘要..............................................................................................................II 中文摘要.............................................................................................................III 第一章緒論........................................................................................................1 1-1. Introduction..........................................................................................1 1-2. 介紹orotidine 5’-monophosphate decarboxylase (ODCase)................2 1-3. ODCase 的抑制劑與設計......................................................................5 1-4. Uridine 衍生物的結構與構型...............................................................8 第二章.................................................................................................................14 〈一〉6-Alkyluridine 衍生物的合成方法與文獻回顧.......................................14 2-1. 藉由氮上醣苷化(N-glycosylation) 來合成6-alkyluridine 化合物....15 2-2. 藉由lithiation-alkylation 來合成六位取代的uridine 衍生物..........16 2-3. 利用Pd 金屬催化進行Stille 及Suzuki-Miyaura的耦合反應.........19 〈二〉6-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)cytidine 衍生物的合成方法與文獻回顧..............22 2-4. 合成具有1,2,4-oxadiazole 官能基的衍生物.......................................24 第三章6-alkyluridine 與6-alkyl-2’-deoxyuridine 化合物的合成設計.............27 3-1. 6-cyano-1,3-dimethyluracil 的製備並與Grignard 試劑反應.............27 3-2. 製備醣基具保護基的6-cyanouridine..................................................32 3-3. 醣基具保護基的6-cyanouridine 與Grignard 試劑的反應..............33 3-4. 合成6-alkyl-2'-deoxyuridine 衍生物.................................................35 3-5. 總結.....................................................................................................36 第四章設計與合成6-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)cytidine 的衍生物.........................37 4-1. 合成醣基具保護基的6-cyanocytidine 化合物....................................37 4-2. 6-alkyl-cytidine 的合成與設計.............................................................39 4-3. 6-(5-substituted-1,2,4-oxadiazol-3-yl)cytidine 化合物的設計與合成....40 4-4. 總結.....................................................................................................51 第五章實驗部分................................................................................................52 5-1. 一般實驗的處理...................................................................................52 5-2. 儀器設備..............................................................................................52 5-3. 反應試劑資料表...................................................................................53 參考文獻.............................................................................................................83

    1. Pragobpol, S.; Gero, A; Lee, C.; O`sullivan, W. Arch. Biochem. Biophys. 1984, 230, 285.
    2. Beak. P.; Siegel. B. J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 3601.
    3. Radzicka, A.; Wolfenden, R. Science 1995, 267, 90.
    4. Seymour, K. K.; Lyons, S. D.; Phillips, L.; Rieclmann, K. H.; Christopherson, R. I. Biochemistry. 1994, 33, 5268.
    5. Poduch, E.; Bello, A. M.; Tang. S.; Fujihashi, M.; Pai, E. F.; Kotra, L. P. J. Med. Chem. 2006, 49, 4937.
    6. Christopherson, R. I.; Lyons, S. D.; Wilson, P.K. Acc. Chem. Res. 2002, 35, 961.
    7. Bello, A. M.; Poduch, E.; Fujihashi, M.; Amani, M.; Li, Y.; Crandall, I.; Hui, R.; Lee, P. I.; Kain, K. C.; Pai, E. F.; Kotra, L. P. J. Med. Chem. 2007, 50, 915.
    8. Levine, H. L.; Brody, R. S.; Westheimer, F. H. Biochemistry. 1980, 19, 4993.
    9. Chen, J.-J., and Jones, M. E. J. Biol. Chem. 1979, 254, 4908.
    10. Cadman, E. C.; Dix, D. E.; Handsxhumacher, R. E. Cancer. Res. 1978, 38, 682.
    11. Miller, B. G.; Hassell, A. M.; Wolfenden, R.; Milburn, M. V.; Short, S. A. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000, 97, 2011.
    12. Fujihashi, M.; Bello, A. M.; Poduch, E.; Wei, L.; Annedi, S. C.; Pai, E. F.; Kotra, L. P. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 15048.
    13. Bello, A. M.; Poduch, E.; Liu, Y.; Wei, L.; Crandall, I.; Wang, X.; Dyanand, C.; Kain, K. C.; Pai, E. F.; Kotra, L. P. J. Med. Chem. 2008, 51, 439.
    14. Miles, D. W.; Robins, M. J.; Robins, R. K.; Winkley, M. W.; Eyring, H. J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 824.
    15. Schweizer, M. P.; Banta, E. B.; Witkowski, J. T.; Robins, R. K. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 3770.
    16. Suck, D.; Saenger, W.; Vorbrueggen, H. Nature 1972, 235, 333.
    17. Schweizer, M. P.; Banta, E. B.; Witkowski, J. T.; Robins, R. K. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 3770.
    18. Krajewska, E.; Shugar, D. Biochem. Pharmacol. 1982, 31, 1097.
    19. Ashraf, S. S.; Ansari, G.; Guenther, R.; Sochacka, E.; Malkiewicz, A.; Agris, P. F. RNA 1999, 5, 503.
    20. Niedballa, U.; Vorbruggen, H. J. Org. Chem. 1974, 39 (25), 3660.
    21. Tanaka, H.; Nasu, I.; Miyasaka, T. Tetrahedron Lett. 1979, 20, 4755.
    22. Tanaka, H.; Hayakawa, H.; Iijima, S.; Haraguvhi, K.; Miyasaka, T. Tetrahedron 1985, 41, 861.
    23. Tanaka, H.; Hayakawa, H.; Shibata, S.; Haraguvhi, K.; Miyasaka, T. Nucleosides Nucleotides 1992, 11, 319.
    24. Shih, Y.-C.; Chien, T.-C. Tetrahedron 2011, 67, 3915.
    25. Bello, A. M.; Konforte, D.; Poduch, E.; Furlonger, C.; Wei, L.; Liu, Y.; Lewis, M.; Pai, E. F.; Paige, C. J.; Kotra, L. P. J. Med. Chem. 2009, 52, 1648.
    26. Purohit, M. L.; Poduch, E.; Wei, L.; Crandall, I.; To, T.; Kain, K. C.; Pai, E. F.; Kotra, L. P. J. Med. Chem. 2012, 55, 9988.
    27. Estep, K. G.; Josef, K. A.; Bacon, E. R.; Carabateas, P. M.; Rumney, S.; Pilling, G. M.; Krafte, D. S.; Volberg, W. A.; Dillon, K.; Dugrenier, N.; Briggs, G. M.; Canniff, P. C.; Gorczyca, W. P.; Stankus, G. P.; Ezrin, A. M. J. Med. Chem. 1995, 38, 2582.
    28. Kitamura, S.; Fukushi, H.; Miyawaki, T.; Kawamura, M.; Terashita, Z.; Naka, T. Chem. Pharm. Bull. 2001, 49, 268.
    29. Chien, T.-C.; Berry, D. A.; Darch, J. C.; Townsend, L. B. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2005, 24, 1971.
    30. Senda, S.; Hirota, K.; Asao, T. J. Org. Chem. 1975, 40, 353.
    31. Yang, Y,-Y. Synthesis of 6-Alkyluridine Derivatives via Bruylants Reaction; M. Sc. Thesis,National Taiwan Normal University, 2012.
    32. El Safadi, Y.; Paillart, J.-C.; Laumond, G.; Aubertin, A.-M.; Burger, A.; Marquet, R.; Vivet-Boudou, V. J. Med. Chem. 2010, 53, 1534.
    33. Lin, J.-B. Design, Synthesis and Biological Evaluation of 6-Alkylaminouridine and 6-(1,2,4-Oxadiazol-3-yl)uridine Derivatives; M. Sc. Thesis,National Taiwan Normal University, 2010.
    34. Liao, Y.-S. Design, Synthesis and Biological Evaluation of 5-Alkylaminouridine and 6-(1,2,4-Oxadiazol-3-yl)uridine Derivatives; M. Sc. Thesis,National Taiwan Normal University, 2010.
    35. Huffman, C. W. J. Org. Chem. 1958, 23 (5), 727.
    36. Still, W. C.; Kahn, M.; Mitra, A. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923.

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