簡易檢索 / 詳目顯示

回結果列表
研究生： 蔡蘊凡
TSAI, Yun-Fan
論文名稱： 銠金屬(I)/掌性雙烯配體催化有機芳香和烯基硼酸試劑對β-吡唑-1-基 丙烯酸酯行1,4不對稱加成反應：Ruxolitinib的形式合成
Rhodium (I)/Chiral Diene-Catalyzed Asymmetric 1,4-Addition Reaction of Aryl and Alkenyl Boronic Acids to β‑Pyrazol-1-yl Acrylates：Formal Synthesis of Ruxolitinib
指導教授： 吳學亮
Wu, Hsyueh-Liang
學位類別： 碩士
Master
系所名稱： 化學系
Department of Chemistry
論文出版年： 2015
畢業學年度： 103
語文別： 中文
論文頁數： 133
中文關鍵詞： 產率 、鏡像超越值
英文關鍵詞： yield, ee
論文種類： 學術論文
相關次數： 點閱：78  下載：0 
分享至:
查詢本校圖書館目錄 查詢臺灣博碩士論文知識加值系統 勘誤回報

    • 　本論文利用一價銠金屬和雙環[2.2.1]掌性雙烯配基（L2a）形成之錯合物為催化劑，在甲醇當溶劑下以三乙基胺作為添加劑加熱至60 °C，催化各種不同的芳香環和烯基硼酸試劑與β-吡唑-1-基丙烯酸酯類化合物進行不對稱1,4-加成反應，合成出一系列具有掌性中心β-芳香基和烯基取代化合物，其產率最高可至99％，鏡像超越值最高也可達到99％ ee。
    　　在合成應用上，確立了一系列芳香基和烯基加成產物具有高度的鏡像超越值之後，利用建構出來的掌性化合物作為合成的起點將不同的官能基骨架相續接上並設計出一種 JAK酶抑制劑及抗血癌藥物Ruxolitinib的合成策略。

    In this thesis, a conjugate addition reaction, catalyzed by 5 mol% of the Rh(I)/L1a, of aryl- and alkenyl-boronic acids with β-pyrazole acrylate, where the pyrazole is substituted or non-substituted, provided the corresponding addition products in 26 − 98% yield and 88 − 99% ee. The method was applied to the formal synthesis of Ruxolitinib, a Janus kinase（JAK）inhibitor that is used in the treatment of myelofibrosis.

    目錄 謝誌 中文摘要 英文摘要 第一章 緒論 1 第二章 文章回顧 6 第三章 實驗設計與概念 15 第四章 實驗結果與討論（一） 28 第五章 立體化學之探討 37 第六章 合成應用（一） 38 第七章 實驗結果與討論（二） 40 第八章 合成應用（二） 73 第九章 結論 76 第十章 實驗部分 77 第十一章 參考文獻 132 X-ray ORTEP 解析圖譜及數據 1H及13C之NMR光譜圖 圖目錄 圖1-1：沙利竇邁的鏡像異構物 1 圖1-2：阿斯巴甜的鏡像異構物 2 圖1-3：多巴的鏡像異構物 3 圖1-4：多巴胺的結構 3 圖1-5：青黴胺的結構 3 圖1-6：佐匹克隆的結構 4 圖1-7：甲基芬尼特的結構 4 圖2-1：英賽德製藥公司(R)-Ruxolitinib的合成方法A 8 圖2-2：英賽德製藥公司(R)-Ruxolitinib的合成方法B 9 圖2-3：Breit教授立體中心的建立 11 圖2-4：Breit教授(R)-Ruxolitinib的合成方法 12 圖2-5：默克公司研發MK-0893的合成方法A 13 圖2-6：默克公司研發MK-0893的合成方法B 14 圖3-1：本實驗室製備雙環[2.2.1]掌性雙烯配基 28 圖4-1 : (S)-Ruxolitinib之逆合成分析 30 圖5-1：產物 57ah X-ray ORTEP繞射解析圖 38 圖5-2：加成位向之推測示意圖 38 圖6-1：(3S)-β-芳基-β-吡唑-1-丙基酸70的簡單合成步驟 40 圖7-1：苯乙烯基硼酸製備過程 44 圖7-2：不同取代烯基硼酸製備過程 44 圖7-3：環狀烯基硼酸製備過程 45 圖7-4 : 廖柏翔學長的醯胺雙烯配基的氫鍵效應示意圖 53 圖7-5 : 許晉逢學長的醯胺雙烯配基的氫鍵效應示意圖 53 圖7-6 : 本實驗室製備含醯胺基雙環[2.2.1]掌性雙烯配基 55 圖7-7 : 1-苯基丙-2-炔-1-酮66的合成步驟 62 圖7-8 : (E)-1-苯基-3-(1H-吡唑-1-基)丙-2-烯-1-酮52e的合成步驟 63 圖8-1：利用Pd/C觸媒進行氫化反應 74 圖8-2：化合物58bf與聯硼酸頻那醇酯進行耦合反應 75 表目錄 表2-1：有機催化氮雜-麥克反應 7 表2-2：有機催化氮雜-麥克反應 9 表3-1：Hayashi教授銠金屬催化對不飽和烯酮行不對稱加成 15 表3-2：Hayashi教授銠金屬催化對不飽和羰基化合物行不對稱加成 反應 17 表3-3：Hayashi教授用烯基矽烷做不對稱加成反應 18 表3-4：Hayashi教授用雙環[2.2.2]雙烯配基做不對稱加成 19 表3-5：Hayashi教授研發新的[3.3.1]雙烯配基進行不對稱加成反應 20 表3-6：Hayashi教授利用(S,S)-Bn-tfb*掌性雙烯配基進行不對稱加成反應 22 表3-7：陳俊志學長的畢業論文研究 23 表3-8：楊舒涵學姊的畢業論文研究 24 表3-9 : 魏瑋廷學長的畢業論文研究 26 表4-1：溶劑效應比較 32 表4-2：添加劑效應測試 33 表4-3：Gopula 博士測試掌性配基的比較 34 表4-4：不同取代芳香硼酸試劑與起始物52的不對稱加成反應 37 表7-1：廖柏翔學長畢業論文研究 43 表7-2：不同雙環[2.2.1]掌性雙烯配基測試（一） 46 表7-3：溶劑效應測試（一） 48 表7-4：添加劑效應測試（一） 49 表7-5：溫度效應測試（一） 50 表7-6：銠金屬催化量測試 51 表7-7 : 廖柏翔學長使用L2f與L6a雙烯配基催化反應結果比較 52 表7-8 : 許晉逢學長使用L2f與L6a雙烯配基催化反應結果比較 53 表7-9 : 含醯胺雙環[2.2.1]掌性雙烯跟掌性雙磷的配基測試 57 表7-10 : 最佳化條件選擇 58 表7-11 : 親核試劑之比較 59 表7-12 : 銠金屬催化劑之比較 61 表7-13 : 溫度效應測試（二） 64 表7-14：溶劑效應測試（二） 65 表7-15：添加劑效應測試（二） 66 表7-16：掌性雙烯配基效應測試（二） 69 表7-17：不同取代烯基硼酸試劑與起始物52a的不對稱加成反應 71 表7-18：起始物52b-j與烯基親核試劑56e、56f不對稱加成反應 73

    1. Lin, Q.; Meloni, D.; Pan, Y.; Xia, M.; Rodgers, J.; Shepard S.; Li, M.; Galya, L.; Metcalf, B.; Yue T.-Y.; Liu, P.; Zhou, J. Org. Lett. 2009, 11, 9.
    2. Haydl, A. M.; Xu, K.; Breit, B. Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 1.
    3. Xiong, Y.; Guo, J.; Candelore, M. R.; Liang, R.; Miller, C.; Yang, Q. D.; Jiang, G., McCann. P. E.; Qureshi, Sajjad. A.; Tong, X.; Xu, S. S.; Shang, J.; Vincent, S. H.; Tota, L. M.; Wright, M. J.; Yang, X., Zhang, B. B.; Tata, J. R.; Parmee , E. R. J. Med. Chem. 2012, 55, 6137.
    4. Takaya, Y.; Ogasawara, M.; Hayashi, T.; Sakai, M.; Miyaura, N. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 5579.
    5. Hayashi, T.; Ueyama, K.; Tokunaga, N.; Yoshida, K. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 11508.
    6. Otomaru, Y.; Hayashi, T. Tetrahedron: Asymmetry.2004, 15, 2647.
    7. Tokunaga, N.; Otomaru, Y.; Okamoto, K.; Ueyama, K. Shintani, R.; Hayashi, T. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 13584.
    8. Shintani, R.; Ichikawa, Y.; Takatsu, K.; Fu-Xun, C.; Hayashi, T. J. Org. Chem.2009, 74, 869.
    9. Nishimura, T.; Wang, J.; Nagaosa, Makoto.; Okamoto, Kazuhiro.; Shintani, Ryo.; Kwong, F.-Y.; Yu, W.-Y.; Chan, A. S. C.; Hayashi, T. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 464.
    10. Chen, C.-C.; Gopula, B.; Syu, J.-F.; Pan, J.-H.; Kuo, T.-S.; Wu, P.-Y.; Henschke, J. P.; Wu, H.-L. J. Org. Chem. 2014, 79, 8077.
    11. 國立臺灣師範大學楊舒涵學姊碩士論文.
    12. Wei, W.-T.; Yeh, J.-Y.; Kuo, T.-S.; Wu, H.-L. Chem. Eur. J. 2011, 17, 11405.
    13. Gopula, B.; Tsai, Y.-F.; Kuo, T.-S.; Wu, P.-Y.; Henschke, J. P.; Wu, H.-L. Org. Lett. 2015, 17, 1142.
    14. Wang, Z.-Q.; Feng, C.-G.; Xu, M.-H.; Lin, G.-Q. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 5336.
    15. Mesa, R. A.; Yasothan, U.; Kirkpatrick,P. Nat. Rev. Drug Discovery 2012, 11, 103.
    16. Brown, S. P.; Dransfield, P.; Houze, J. B.; Liu, J.; Liu, J.; Ma, Z.;Medina, J. C.; Pattaropond, V.; Schmitt, M. J.; Sharma, R.; Wang, Y. U.S. Patent 7, 687, 526, 2010.
    17. 國立臺灣師範大學廖柏翔學長碩士論文.
    18. Das, J. P.; Roy, S. J. Org. Chem. 2002, 67, 7861.
    19. Patil, A. S.; Mo, D.-L.; Wang, H.-Y.; Mueller, D. S.; Anderson, Laura. L. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 7799.
    20. Olsson, Vilhelm. J.; Szabo, K. J. J. Org. Chem. 2009 , 74 , 7715.
    21. 國立臺灣師範大學許晉逢學長碩士論文.
    22. Shi, Feng.; Luo, S.-W.; Tao, Z.-L.; He, Long.; Yu, Jie.; Tu, S.-J.; Gong , L.-Z. Org. Lett. 2011, 13, 4680.
    23. Primas, N.; Bouillon, A,; Rault, S. Tetrahedron. 2010, 66, 8121.

    無法下載圖示 本全文未授權公開
    QR CODE