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研究生：	蔡尚恬
論文名稱：	哌類成癮性藥物的分離與分析
指導教授：	林震煌
學位類別：	碩士 Master
系所名稱：	化學系 Department of Chemistry
論文出版年：	2010
畢業學年度：	98
語文別：	中文
論文頁數：	93
中文關鍵詞：	哌 、氣相層析質譜、液相層析/電噴灑-四極柱式飛行時間型質譜、毛細管電動層析
英文關鍵詞：	piperazine, GC-MS, LC-QTOF, MEKC
論文種類：	學術論文
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哌泛指具有兩個相對的含氮六員環有機化合物。此類化合物除應用於工業用途上，部份具有藥理作用，如止痛、麻醉、抗抑鬱等。少數哌結構的化合物具有興奮和幻覺效果。目前哌類成癮性藥物在國內雖然尚未列屬管制藥物，但在被濫用之前，建立確實的分離與分析方法則極為重要。本研究使用的七種哌類成癮性藥物，包括 1-(3-chlorophenyl)piperazine 、1-(5-trifluromethylphenyl)piperazine 1-benzylpiperazine、4-bromo-2,5-dimethoxy-1-benzylpiperazine、1-(4-methoxyphenyl)piperazine 、1-benzyl-4-methylpiperazine 以及3,4-methylenedioxybenzyl)piperazine；分別使用氣相層析質譜法(GC/MS)、液相層析/電噴灑-四極柱式飛行時間型質譜法(LC/ESI-Q-TOFMS) 以及毛細管電動層析 (Micellar Electrokinetic Chromatography, MEKC) 進行分析。
使用 DB-5MS 毛細管柱作為 GC/MS 的分離管柱，在 15 分鐘內可完全將之分離，惟在 EI (electron impact)的模式之下，較難觀測到母離子峰的存在。選用 SIM (selected ion monitoring) 模式，各分析的偵測極限為~ 100 ppb。
相較於此，LC/ESI-Q-TOFMS 則較易用來觀測母離子峰；使用 C18 管柱，其動相的梯度分別為 10% MeOH -15% MeOH- 35% MeOH-40% MeOH (0-15-20-30 分鐘)，35 分鐘內可完全分離。在全掃描模式下 (full scan)，各分析的偵測極限為~ 1 ppm。因實驗所得到的母離子峰分子量與理論值有些微差異，因此本實驗利用自撰的程式對質譜作校正，使其可以有效提高精確度以及靈敏度。
毛細管微胞電動層析，將 50 mM 的 NaH2PO4、75 mM 的陰離子型界面活性劑 SDS 配製在 H2O:MeOH:ACN (v/v/v, 65:20:15) 的混合溶液中；作為背景溶液，20 分鐘左右即可完全分離，在此條件下偵測極限為~ 5 ppm。若配合線上濃縮堆積技術則可改良偵測極限至~ 5 ppb。

The skeletal structure of piperazine is six-membered ring containing two nitrogen atoms. The piperazine analog compounds have pharmacological properties, such as anodynes, narcotics. Some compounds with piperazine structure have psychedelic effect.
Piperazine compounds are psychedelic drugs. 1-benzylpiperazine (BZP) is regulated as illegal drugs in USA, Australia, Japan, and some European countries. Although the applications of those drugs haven’t been regulated in Taiwan, development of reliable and quick analytical methods is critical to drug abuse in the future.
This thesis aims at the study of separation and characterization of piperazine abuse drugs. BZP and other six potential designer drugs of abuse were studied, including 1-(4-methoxyphenyl)piperazine, 1-benzyl-4-methylpiperazine, 1-(3,4-methylenedioxybenzyl)piperazine, 4-bromo-2,5-dimethoxy-1-benzylpiperazine, 1-(5-trifluromethylphenyl)piperazine and 1-(3-chlorophenyl)piperazine. Those compounds were separated and characterized with GC-MS, LC/ESI-Q-TOFMS and sweeping-MEKC methods.
Analysis of GC/MS with DB-5MS column gave reliable analytical results within 15 minutes. The parent peaks were not observed in the electron impact mode. On the other hand, the parent peaks were observed in the LC/ESI-Q-TOFMS. By using C18 column with gradient mobile phase of 10% MeOH-15% MeOH-35% MeOH-40% MeOH (0-15-20-30 minutes), all piperazine compounds were separated completely in 35 minutes.
In MEKC, mixture of 50 mM NaH2PO4, 75 mM SDS and H2O:MeOH:ACN(v/v/v, 65:20:15) buffer solution enabled the separation of the seven piperazine compounds in 30 minutes. The limits of detection (LOD) can be enhanced by coupling sweeping-MEKC.
An essays program was developed to align mass spectra. It can improve the analytical precision and sensitivity. In addition, the fragmentation of piperazine compounds was characterized to assist the identification of abusing drugs.

中文摘要……………………………………………………………………………I
Abstract…………………………………………………………………………III
第一章    緒論…………………………………………………………………… 1
1-1   哌類 (piperazine) 成癮性藥物的相關研究………………………1
1-1-1 哌類化合物的起源………………………………………………………1
1-1-2 BZP 藥效……………………………………………………………………2
1-1-3 BZP 藥物管制………………………………………………………………3
1-2   哌類化合物鑑定與分析…………………………………………………4
1-3   研究目的……………………………………………………………………8
第二章    分析方法及原理………………………………………………………10
2-1   氣相層析質譜法………………………………………………………… 10
2-1-2 氣相層析儀……………………………………………………………… 10
2-1-3 介面……………………………………………………………………… 11
2-1-4 質譜儀…………………………………………………………………… 12
2-1-5 資料處理………………………………………………………………… 14
2-2   液相層析質譜法………………………………………………………… 17
2-2-1 液相層析法……………………………………………………………… 17
2-2-2 電灑游離質譜法 (electrospray ionization mass spectrometry, ESI/MS)………………………………………………………18
2-2-3 飛行時間 (TOF)分析器簡介……………………………………………22
2-3   毛細管電泳法 ……………………………………………………………27
2-3-1 毛細管電泳法之發展歷程……………………………………………… 27
2-3-2 毛細管電泳之基本原理………………………………………………… 28
2-3-2-1 電泳遷移率…………………………………………………………… 28
2-3-2-2 電滲流 (EOF)…………………………………………………………30
2-3-2-3 管柱分離效率………………………………………………………… 34
2-3-3 毛細管電泳法之分離模式……………………………………………… 35
2-3-4 微胞電動層析法 (micellar electrokinetic
chromatography, MEKC)………………………………………………………37
2-4   毛細管電泳線上濃縮技術……………………………………………… 41
2-4-1 毛細管電泳線上掃集法………………………………………………… 42
2-5   自撰校正程式原理……………………………………………………… 45
第三章 儀器與藥品……………………………………………………………… 47
3-1   儀器……………………………………………………………………… 47
3-1-1 氣相層析質譜儀………………………………………………………… 47
3-1-2 液相層析質譜儀………………………………………………………… 47
3-1-3 毛細管電泳儀器………………………………………………………… 47
3-1-4 訊號放大器……………………………………………………………… 48
3-2   儀器及週邊設備列表…………………………………………………… 50
3-3   藥品列表………………………………………………………………… 52
第四章 結果與討論……………………………………………………………… 54
4-1   利用氣相層析質譜法分析哌類化合物……………………………… 55
4-1-1 分析條件………………………………………………………………… 55
4-1-2 分析結果與討論………………………………………………………… 55
4-2   利用液相層析質譜法分析哌類化合物……………………………… 62
4-2-1 分析條件………………………………………………………………… 62
4-2-2 分析結果與討論………………………………………………………… 62
4-3   利用實驗室自撰質譜校正程式進行校正……………………………… 69
4-3-1 校正方法………………………………………………………………… 69
4-3-2 校正結果與討論………………………………………………………… 69
4-4   利用毛細管微胞電動層析法分析哌類化合物……………………… 81
4-4-1 毛細管電泳/紫外光吸收法………………………………………………81
4-4-2 微胞電動層析法 (MEKC) 對哌類化合物分離探討…………………81
4-4-2-1 有機修飾劑效應……………………………………………………… 83
4-5   毛細管電泳線上掃集法對哌類化合物的分析……………………… 87
4-5-1 最佳化 sweeping-MEKC 條件…………………………………………87
4-5-2 進樣長度 …………………………………………………………………87
第五章 結論……………………………………………………………………… 89
參考文獻……………………………………………………………………………91
 
圖目錄
第一章 緒論
圖1-1   BZP 和 TFMPP 在人體內的代謝路徑…………………………………7
第二章 分析方法及原理
圖 2-1 Q-TOF 儀器構造……………………………………………………… 25
圖 2-2 TOF MS scan 作用原理………………………………………………25
圖 2-3 Product ion scan 作用原理………………………………………26
圖 2-4 Precursor ion scan 作用原理……………………………………26
圖 2-5 毛細管內壁帶電荷形成電雙層及zeta電位示意圖……………………32
圖 2-6 EOF形成及流動之示意圖……………………………………………… 33
圖 2-7 MEKC分離模式示意圖……………………………………………………40
圖 2-8 掃集（sweeping）濃縮機制示意圖………………………………… 44
圖 2-9 校正原理示意圖…………………………………………………………46
第三章 儀器與藥品
圖 3-1 毛細管電泳紫外光吸收儀器構造圖……………………………………49
第四章 結果與討論
圖 4-1 氣相層析儀的溫控程式…………………………………………………55
圖 4-2 BZP、MBZP和 MDBP 的 EI 質譜圖………………………………… 58
圖 4-3 MeOPP、TFMPP和 mCPP 的 EI 質譜圖………………………………59
圖 4-4 4-BZP 的 EI 質譜圖………………………………………………… 60
圖 4-5 七種分析混合物 的 EI SIM 模式質譜圖 ………………………… 61
圖 4-6 BZP、MBZP和 MDBP 的 ESI 質譜圖…………………………………65
圖 4-7 MeOPP、TFMPP和 mCPP 的 ESI 質譜圖……………………………66
圖 4-8 4-BZP的 ESI 質譜圖…………………………………………………67
圖 4-9 七種分析混合物 的 ESI 層析質譜圖……………………………… 68
圖 4-10 七種分析物的 UV 吸收圖……………………………………………85
圖 4-11 MEKC 模式下，不同比例的有機修飾劑的影響…………………… 86
圖 4-12 Sweeping-MEKC………………………………………………………88


 
表附錄
第二章 分析方法及原理
表2-1注入系統的比較……………………………………………………………16
表2-2 不同掃描方式的優缺點………………………………………………… 16
表 2-3 電灑游離質譜法的發展…………………………………………………18
表2-4 毛細管電泳發展史 ………………………………………………………27
表2-5 毛細管電泳常見分離模式與機制……………………………………… 36
表2-6 常見界面活性劑之種類與其臨界微胞濃度及叢聚數………………… 39
第四章 結果與討論
表 4-1 校正前後的質譜質荷比準確度…………………………………………71
第五章 結論
表 5-1 三種分離模式的比較……………………………………………………90
                                

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