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研究生： 汪宗瑩
UANG, Tsung-Ying
論文名稱： 對𝛽,𝛾-不飽和𝛼-酮酯進行具鏡像選擇性的一價銠金屬催化之芳烴化反應：合成掌性四氫萘-2-胺
Enantioselective Rhodium(I)-Catalyzed Arylation of 𝛽,𝛾-Unsaturated 𝛼-Ketoesters: Synthesis of Chiral Tetrahydronaphthalen-2-amines
指導教授： 吳學亮
Wu, Hsyueh-Liang
學位類別： 碩士
Master
系所名稱： 化學系
Department of Chemistry
論文出版年： 2019
畢業學年度： 107
語文別： 中文
論文頁數： 203
中文關鍵詞： 鏡像選擇性 、一價銠金屬催化 、芳烴化反應 、𝛽,𝛾-不飽和𝛼-酮酯 、芳香基硼酸試劑 、不對稱加成反應 、掌性 、二氫茚酮 、掌性雙環[2.2.1]雙烯配基
英文關鍵詞： Enantioselective, Rhodium(I)-Catalyzed, Arylation, 𝛽,𝛾-Unsaturated 𝛼-Ketoesters, Arylboronic acids, Asymmetric addition, Chiral, Chiral bicyclo[2.2.1]diene ligands
DOI URL： http://doi.org/10.6345/NTNU201900324
論文種類： 學術論文
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    • 本論文係探討利用1.0 mol %一價銠金屬（劑量以20為基準）與掌性雙環[2.2.1]雙烯配基L20b錯合之催化劑，以及使用0.5當量1.0 M 1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷（DABCO，劑量以20為基準）水溶液為添加劑，反應溫度為40 ℃，以甲苯為溶劑之反應條件下，催化不同芳香基硼酸試劑22對𝛽,𝛾-不飽和𝛼-酮酯或𝛽,𝛾-不飽和𝛼-酮醯胺20進行具鏡像選擇性之1,4-加成反應，產出一系列高鏡像選擇性的𝛼-酮酯及𝛼-酮醯胺產物19，產率為47–99%，鏡像超越值為95–>99.5%。藉由此條件，𝛽,𝛾-不飽和𝛼-酮酯20m和苯硼酸試劑22a進行克級一價銠金屬催化不對稱1,4-加成反應，亦能得到𝛼-酮酯ent-19am，產率大於99%，鏡像超越值大於99.5%。
    此外，預期以掌性𝛼-酮酯ent-19am經水解反應（hydrolysis）、夫里德耳-夸夫特醯化反應（Friedel-Crafts acylation）、還原反應（reduction）及酉品重排反應（pinacol rearrangement）等一系列反應步驟，生成4-芳基𝛽-四氫萘酮（4-aryl substituted 𝛽-tetralones，9a），再經還原胺化反應（reductive amination），合成出具生物活性之掌性四氫萘-2-胺（tetrahydronaphthalen-2-amines，11）。

    This thesis describes an enantioselective addition of arylboronic acids 22 to 𝛽,𝛾-unsaturated 𝛼-ketoesters or 𝛽,𝛾-unsaturated 𝛼-ketoamide 20 in toluene at 40 ℃ in the presence of 1.0 mol % of a chiral Rh(I)-catalyst (the amount was based on 20), in situ generated from [RhCl(C2H4)2]2 and the chiral bicyclo[2.2.1]heptadiene L20b, and 0.5 equiv of 1.0 M aqueous 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO, the amount was based on 20) as an additive. The desired 𝛼-ketoesters and 𝛼-ketoamide 19 were generated in 47–99% yields with 95–>99.5% ee’s. A gram scale operation of this reaction of phenylboronic acid 22a to 𝛽,𝛾-unsaturated 𝛼-ketoester 20m could be achieved to afford the desired 𝛼-ketoester ent-19am in >99% yield with >99.5% ee.
    In addition, the synthesis of 4-aryl substituted 𝛽-tetralones 9a was planned by the hydrolysis of 𝛼-ketoester ent-19am followed by Friedel-Crafts acylation, reduction and pinacol rearrangement. After reductive amination, the bioactive chiral tetrahydro-naphthalen-2-amines 11 were synthesized.

    謝誌 i 摘要 iv Abstract vi 第一章 緒論 1 第二章 文獻回顧及研究動機 7 第三章 掌性雙環雙烯配基的合成 18 第四章 結果與討論 27 一、 𝛽,𝛾-不飽和𝛼-酮酯及𝛽,𝛾-不飽和𝛼-酮醯胺20製備方式 27 二、 反應條件之篩選暨芳香基硼酸試劑22用量之探討 28 三、 添加劑效應探討 31 四、 配基效應探討 33 五、 溶劑效應探討 39 六、 溫度效應探討 40 七、 一價銠金屬催化量效應探討 41 八、 不同親核性試劑22對反應性的探討 43 九、 不同芳香取代基之𝛽,𝛾-不飽和𝛼-酮酯20對反應性的探討 45 十、 不同酯基或醯胺基之𝛽,𝛾-不飽和𝛼-酮酯（酮醯胺）20對反應性的探討 46 十一、 不同酯基之𝛽,𝛾-不飽和𝛼-酮酯20對不同親核性試劑22的反應性探討 47 十二、 利用配基L22a參與反應之不同親核性試劑22對反應性的探討 49 第五章 絕對立體化學之探討 51 第六章 合成應用 53 一、 前言 53 二、 文獻回顧 54 三、 目標藥物11的合成 56 四、 𝛼-酮酸68生成𝛼-二氫茚酮69之可能的反應機構 59 第七章 結論 62 第八章 實驗部分 64 分析儀器及基本實驗 64 General Procedures for the Synthesis of 𝛽,𝛾-Unsaturated 𝛼-Ketoesters and 𝛽,𝛾-Unsaturated 𝛼-Ketoamide 20 67 General Procedures for Rhodium-Catalyzed Asymmetric 1,4-Addition 76 General Procedures for the Synthesis of Chiral Tetrahydronaphthalen-2-amines (11) 108 第九章 參考文獻 112 附錄一 X-Ray單晶數據與ORTEP解析圖譜 117 附錄二 核磁共振光譜圖 127

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