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研究生: 史諭樵
論文名稱: 貳、壹、設計與合成經由金屬催化反應製備6-位取代基的尿嘧啶核苷 貳、Orotidine 5'-Monophosphate Decarboxylase 的機制研究 叁、Ruspolinone的合成研究
指導教授: 簡敦誠
學位類別: 博士
Doctor
系所名稱: 化學系
Department of Chemistry
論文出版年: 2013
畢業學年度: 101
語文別: 中文
論文頁數: 273
中文關鍵詞: orotidine 5'-monophosphate decarboxylase6-aryluridine6-alkyluridine
論文種類: 學術論文
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  • 摘要
    本論文研究主題共分為三部分。
    第一部分主要針對 orotidine 5’-monophosphate decarboxylase (ODCase) 設計6-aryluridine 及 6-alkyluridine 衍生物,希望尋找對 ODCase 具有活性的化合物, 並做為可能的 ODCase 抑制劑及抗癌試劑。
    第一章期望利用碳-碳鍵偶合的方式,得到六位芳香環取代的產物。醣上具有保
    護基的 5-及 6-halouridine 衍生物,以 Pd(OAc)2 做為催化劑,與有機硼酸化合物進行 Suzuki-Miyaura 交叉偶合反應,再去除保護基可以得到一系列 5-及6-aryluridine 衍生物。
    第二章,我們發現合成 6-alkyluridine 衍生物的新路徑。醣上具有保護基的
    6-cyanouridine 為起始物,藉由路易士酸 ZnCl2 與烷基格林納試劑進行親核性取代反應,再去除保護基後,得到一系列 6-alkyluridine 衍生物。
    第二部分根據 ODCase 催化受質 orotidine 5’-monophosphate (OMP) 的脫羧基反應,設計一系列與 1,3-dimethyluracil-6-carboxylate 衍生物及類似物做為化學模型分子,探討在質子性溶劑及非質子性溶劑與各式反應條件,探討碳-碳鍵斷鍵反應,並由觀察到模型分子的結果推測兩種可能的酵素生化機制。
    第三部分則是使用脯胺酸形成的亞胺離子,與親核試劑進行加成反應合成出
    pyrrolidine α-位具有取代的產物,並探討其反應機制,及對天然物 Ruspolinone 與N-Methylruspolinone 進行全合成研究。

    目錄 縮寫對照表 中文摘要 英文摘要 第一章 藉由 Suzuki-Miyaura 交叉偶合反應對 6-aryluridines 的實用合成研究 . 1 1-1 緒論 ................................................................................................................ 1 1-1-1 Orotidine 5’-monophosphate decarboxylase (ODCase) 簡介 ............ 1 1-1-2 ODCase 的受質及抑制化合物 .......................................................... 3 1-1-3 應用 ...................................................................................................... 7 1-2 6-arylurdine 衍生物合成方法及文獻回顧 .................................................... 8 1-2-1 嘧啶C-5 位置的碳-碳鍵偶合反應 ..................................................... 8 1-2-1-1 Stille 偶合反應 ................................................................................ 8 1-2-1-2 Suzuki-Miyaura 交叉偶合反應 ..................................................... 10 1-2-2 嘧啶C-6 位置的碳-碳鍵接合反應 ................................................... 12 1-2-2-1 Stille 偶合反應 .............................................................................. 12 1-2-2-2 Suzuki-Miyaura 交叉偶合反應 ..................................................... 13 1-2-2-3 C-H 鍵活化的芳香環取代反應 .................................................... 14 1-2-3 最近發表相關文獻 ........................................................................... 14 1-3 研究動機 ...................................................................................................... 15 1-4 結果與討論 .................................................................................................. 16 1-4-1 Pd(PPh3)4 做為催化劑之研究 ........................................................... 16 1-4-2 Pd(OAc)2 做為催化劑之研究 ........................................................... 23 1-5 結論 ............................................................................................................... 38 1-6 實驗部分 ....................................................................................................... 38 1-6-1 分析儀器及基本實驗操作 ............................................................... 38 1-6-2 實驗步驟及光譜數據 ........................................................................ 40 1-7 參考文獻 ...................................................................................................... 80 第二章 利用6-cyanouridine 與烷基格里納試劑經由二價氯化鋅催化的親核性取 代反應合成 6-alkyluridines ....................................................................................... 85 2-1 緒論 ............................................................................................................... 85 II 2-1-1 尿嘧啶核苷衍生物的構型 ................................................................ 85 2-2 6-alkylurdine 衍生物合成方法及文獻回顧 ................................................. 88 2-2-1 利用N-glycosylation 製備六位烷基取代嘧啶化合物 .................. 88 2-2-2 6-alkylation from LDA ....................................................................... 92 2-2-3 其他合成途徑 ................................................................................... 94 2-2-4 Burylants reaction .............................................................................. 95 2-3 研究動機 ....................................................................................................... 97 2-4 結果與討論 ................................................................................................... 98 2-4-1 Vorbruggen 方法合成 6-alkyluridine .............................................. 98 2-4-2 利用強鹼移除六位氫的 alkylation ................................................. 99 2-4-3 以6-CN-1,3-DMU (2-3) 為起始物的6-alkylation ....................... 100 2-4-4 尿嘧啶核苷的6-alkylation ............................................................. 105 2-5 結論 ............................................................................................................. 115 2-6 實驗部分 ..................................................................................................... 115 2-6-1 分析儀器及基本實驗操作 .............................................................. 115 2-7 參考文獻 ..................................................................................................... 134 第三章 Orotidine 5’-Monophosphate Decarboxylase 的機制研究 ........................ 137 3-1 文獻回顧 .................................................................................................... 137 3-1-1 過去討論ODCase 反應機制的文獻 ............................................. 137 3-1-2 六號碳上的官能基團做為離去基 ................................................. 141 3-2 研究動機 .................................................................................................... 147 3-3 結果與討論 ................................................................................................ 149 3-3-1 以乙醇或水為質子性 (protic) 溶劑之脫羰基反應 ...................... 149 3-3-2 以乙醇或水做為質子性溶劑之脫羧基反應 .................................. 164 3-3-3 以乙醇或水做為質子性溶劑之脫醯胺基反應 ............................. 171 3-3-4 以 DMF 或DMSO 做為非質子性 (aprotic) 溶劑進行碳-碳鍵斷鍵 之研究 ........................................................................................................ 178 3-3-5 以 DMF 或 DMSO 做為非質子性溶劑之脫羧基反應 ............. 184 3-4 結論 ............................................................................................................ 186 3-5 實驗部分 .................................................................................................... 187 3-5-1 分析儀器及基本實驗操作 .............................................................. 187 III 3-5-2 實驗步驟及光譜數據 ...................................................................... 189 3-6 參考文獻 .................................................................................................... 212 第四章 合成 Ruspolinone 的研究 ....................................................................... 214 4-1 序論 ............................................................................................................. 214 4-2 文獻回顧 ..................................................................................................... 215 4-2-1 Strecker reaction 與 Mannich reaction ........................................... 215 4-2-2 脫羰基反應 (decarbonylation) 形成亞胺離子之應用 ................. 216 4-2-3 天然物Ruspolinone 的合成 ........................................................... 220 4-2-4 其他方法合成 α 位置具有取代基的 pyrrolidine ....................... 223 4-3 研究動機 ..................................................................................................... 228 4-4 結果與討論 ................................................................................................. 230 4-4-1 以 pyrrole 做為親核試劑之探討 ................................................. 230 4-4-2 以 indole 做為親核試劑之探討 ................................................... 233 4-4-4 不同芳香環做為親核試劑之探討 ................................................. 236 4-4-5 以苯乙酮 (acetophenone) 做為親核試劑之探討 ......................... 237 4-4-6 反應機制研究 ................................................................................. 239 4-4-6 天然物N-Methylruspolinone 與Ruspolinone 合成之探討 .......... 246 4-5、結論 .......................................................................................................... 249 4-6 實驗部分 .................................................................................................... 249 4-6-1 分析儀器及基本實驗操作 .............................................................. 249 4-6-2 實驗步驟及光譜數據 ...................................................................... 251 4-7 參考文獻 .................................................................................................... 262

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