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研究生： 董柏廷
Tung, Po-Ting
論文名稱： 路易斯酸輔佐六員環烯炔醯胺化合物的環化反應：橋及稠雙環δ-內醯胺化合物的合成
Lewis acid-Promoted Cyclization Reaction of Six-Membered Ring Enynamides : Synthesis of Bridged- and Fused-Bicyclic δ-Lactams
指導教授： 葉名倉
Yeh, Ming-Chang
學位類別： 碩士
Master
系所名稱： 化學系
Department of Chemistry
論文出版年： 2017
畢業學年度： 105
語文別： 中文
論文頁數： 438
中文關鍵詞： 分子內環化反應 、炔醯胺分子 、金催化 、橋雙環δ-內醯胺 、三氟化硼乙醚 、六氫異喹啉酮衍生物
英文關鍵詞： intramolecular cyclization, ynamide, gold(I)-catalyzed, bridged bicyclic δ-lactam, Boron trifluoride diethyl etherate
DOI URL： https://doi.org/10.6345/NTNU202202063
論文種類： 學術論文
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    • 本文包含兩個主題，一：金(I)催化4-炔醯胺甲基環己烯化合物的分子內環化反應，中間體含氮三環化合物經氧化形成橋雙環δ-內醯胺，二：三氟化硼乙醚輔佐第三丁基二甲基矽保護的2-(乙炔胺)甲基環己-2-烯醇化合物的分子內環化反應，合成六氫異喹啉酮衍生物。
    以具芳香族取代的4-炔醯胺甲基環己烯化合物為起始物，在金(I)催化的條件下，進行分子內環化異構化反應，得到4-氮三環[4.2.2.03,8]癸烷中間體，將烷基與芳香族取代的三環併環中間產物，在四氧化鋨與N-甲基嗎啉-N-氧化物的條件下，進行氧化反應，可得到橋雙環δ-內醯胺，在酸性條件下，可以將烷基取代三環併環中間產物轉變成雙環[4.2.0]辛酮衍生物。
    利用三氟化硼乙醚輔佐第三丁基二甲基矽保護的2-(乙炔胺)甲基環己-2-烯醇化合物的分子內環化反應，直接合成六氫異喹啉酮衍生物，通過差向異構化(epimerization)反應，將一組六氫異喹啉酮的非鏡像異構物，轉變成單一非鏡像異構物的六氫異喹啉酮衍生物。

    The thesis contains two topics. The first part is the synthesis of bridged bicyclic δ-lactams via gold(I)-catalyzed intramolecular cycloisomerization/ox
    -idation of N-tosyl-4-ynamidomethylcyclohexenes. The second part is the synthesis of hexahydroisoquinolinone derivatives via BF3.OEt2-promoted intramolecular cyclization of alkyl- or aryl-substituted O-silyl-protected 2-((ethynylamino)methyl)cyclohex-2-enols.
    N-Tosyl-4-ynamidomethylcyclohexenes underwent cycloisomerization in the presence of a catalytic amount of a gold(I) complex delivering 4-azatricyclo[4.2.2.03,8]dec-2-ene derivatives as the major products under mild reaction conditions with high diastereoselectivities. Upon oxidation with osmium tetraoxide and N-methylmorpholine-N-oxide, alkyl- or aryl-substituted azatricycles led to bridged bicyclic δ-lactams. Under acidic conditions, the alkyl-substituted azatricycles were further transformed into 4-N-tosylaminomethyl-tethered bicyclo[4.2.0]octan-7-ones derivatives.
    The BF3.OEt2-promoted intramolecular cyclization of alkyl- or aryl-substituted O-silyl-protected 2-((ethynylamino)methyl)cyclohex-2-enol enables a straightforward approach to hexahydroisoquinolinone derivatives. Upon epimerization with 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, the mixture of diastereomers afforded hexahydroquinolinone derivatives as a single isomer.

    目錄 目錄 II 圖目錄 IV 表目錄 VI 式目錄 VII 流程目錄 IX 縮寫列表 XI 摘要 XIV Abstract XVI 第一章 緒論 1 第二章 金銀共催化烯炔醯胺分子的環化反應-橋雙環δ-內醯胺衍生物的合成 5 2.1 前言 5 2.1.1 合成橋雙環δ-內醯胺(bridged bicyclic δ-lactams)及其衍生物架構的文獻探討 5 2.1.2 具炔醯胺分子之環化反應 7 2.1.3 金催化烯炔醯胺分子之環化反應 11 2.2 實驗設計 17 2.3實驗結果與討論 20 2.3.1 起始物製備 20 2.3.2 烯炔醯胺化合物環化反應及結構證明 26 2.3.3 反應機構探討 54 2.4 結論 56 第三章 路易斯酸輔佐烯炔醯胺合成六氫異喹啉酮衍生物 57 3.1 前言 57 3.1.1 合成異喹啉酮衍生物(isoquinolinone)架構的文獻探討 57 3.1.2 路易斯酸輔佐分子內環化反應 62 3.2 實驗設計 68 3.3實驗結果與討論 70 3.3.1 起始物製備 70 3.3.2 環己烯炔醯胺醇化合物環化反應及結構證明 75 3.3.3 反應機構探討 88 3.4 結論 89 第四章 實驗部分 90 4.1 分析儀器及基本實驗操作 90 4.2 Gold(I)-Catalyzed Synthesis of Bridged Bicyclic δ-Lactams. 92 4.2.1 Experiments 92 4.3 BF3.OEt2-Promoted Synthesis of Hexahydroisoquinolinones. 98 4.3.1 Experiments 98 參考文獻 171 附 錄 177 圖目錄 圖1-1：烏頭鹼植物中的生物鹼 2 圖1-2：Lycoctonine-type C19之二萜類生物鹼 2 圖1-3：育亨賓生物鹼家族 3 圖2-1：起始物II-32a及產物II-46a的1H NMR光譜比較 29 圖2-2：起始物II-32a及產物II-46a的13C NMR光譜比較 30 圖2-3：起始物II-32a及產物II-46a的13C NMR(DEPT-135)光譜比較 31 圖2-4：產物II-46a的1H-13C HSQC NMR光譜 32 圖2-5：產物II-46a的1H-1H COSY NMR光譜 32 圖2-6：產物II-46a的1H-1H NOESY NMR光譜 33 圖2-7：產物II-46a的X-ray單晶繞射分析 34 圖2-8：三環化合物II-46c與II-46g的X-ray單晶繞射分析 39 圖2-9：起始物II-32a及產物II-47a的1H NMR光譜比較 41 圖2-10：起始物II-32a及產物II-47a的13C NMR光譜比較 41 圖2-11：產物II-47a的1H-13C HSQC光譜 43 圖2-12：產物II-47a的1H-1H COSY光譜 43 圖2-13：產物II-47a的1H-1H NOESY光譜 44 圖2-14：產物II-47a的X-ray單晶繞射分析 45 圖2-15：產物II-47a、II-47g和II-47p的X-ray單晶繞射分析 46 圖2-16：產物II-32r與產物II-48r的1H NMR光譜比較 50 圖2-17：起始物II-32r及產物II-48r的13C NMR光譜比較 50 圖2-18：產物II-48r的13C NMR與DEPT-135光譜比較 51 圖2-19：產物II-48r的1H-13C HSQC NMR光譜 52 圖2-20：產物II-48r的1H-1H COSY NMR光譜 52 圖2-21：產物II-48r的1H-1H NOESY NMR光譜 53 圖2-22：產物II-48r的1H-1H NOESY NMR光譜 53 圖3-1：起始物III-25a及產物III-35a、III-35a’的1H NMR光譜比較 77 圖3-2：起始物III-25a及產物III-35a、III-35a’的13C NMR光譜比較 77 圖3-3：產物III-35a、III-35a’及產物III-35a的1H NMR光譜比較 80 圖3-4：產物III-35a、III-35a’及產物III-35a的13C NMR光譜比較 80 圖3-5：產物III-35a的1H-13C HSQC NMR光譜 81 圖3-6：產物III-35a的1H-1H COSY NMR光譜 82 圖3-7：比較產物III-35a、III-35a’的1H NMR光譜 83 圖3-8：產物III-35a的 X-ray單晶繞射分析 83 表目錄 表2-1：合成具不同取代之4-炔醯胺甲基環己烯衍生物II-32 23 表2-2：4-炔醯胺甲基環己烯化合物II-32a利用酸進行合環反應測試a 26 表2-3：利用金銀催化合環反應測試4-炔醯胺甲基環己烯化合物II-32a a 27 表2-4：篩選4-炔醯胺甲基環己烯化合物II-32a合環反應之最佳化條件a.c 36 表2-5：4-炔醯胺甲基環己烯化合物II-32環化反應a 38 表2-6：橋雙環δ-內醯胺產物II-47官能基容忍度測試a 47 表3-1：合成具不同取代之矽醚炔醯胺環己烯化合物III-25 74 表3-2：篩選酸催化矽醚炔醯胺環己烯化合物III-25a環化反應測試a 76 表3-3：篩選六氫異喹啉酮化合物III-35a、III-35a’之差向異構化條件 79 表3-4：篩選酸合成異喹啉酮化合物III-35a、III-35a’之條件a.b 85 表3-5：合成具不同取代的六氫異喹啉酮化合物III-35 87   式目錄 式1-1：製備五環吲哚骨架的化合物I-13 4 式2-1：Rebek合成橋雙環δ-內醯亞胺化合物 5 式2-2：Curran和Rebek合成含橋雙環δ-內醯亞胺化合物 6 式2-3：Stanek合成含橋雙環δ-內醯亞胺化合物 6 式2-4：Paradisi合成含橋雙環δ-內醯胺化合物 6 式2-5：Fujii 和Ohno實驗室之合成 11 式2-6：Sahoo實驗室的二氫異喹啉酮衍生物的合成 13 式2-7：Davies實驗室之合成 14 式2-8：Lu和Ye實驗室之合成 15 式2-9：Yeh實驗室合成氯化含氮雙環[3.2.1]辛烷產物II-20 17 式2-10：Yeh實驗室設計合成含氮雙環[3.3.1]壬烷 18 式2-11：羥基化合物II-36之製備 20 式2-12：醯胺基化合物II-35之製備 21 式2-13：醯胺基化合物II-34之製備 21 式2-14：醯胺化合物II-39之製備 24 式2-15：烯胺化合物II-38之製備 25 式2-16：4-炔醯胺甲基環己烯衍生物II-32之製備 25 式2-17：4-炔醯胺甲基環己烯化合物II-32a與AlCl3的反應 26 式2-18：4-炔醯胺甲基環己烯化合物II-32a的最佳環化反應條件 37 式2-19：橋雙環δ-內醯胺產物II-47a之合成 40 式2-19：三環併環產物II-46a的水合反應 48 式2-20：合成具胺基雙環[4.2.0]辛酮衍生物II-48反應 49 式2-21：Yeh實驗室利用金銀共催化合成三環產物 54 式3-1：Bosch合成異喹啉酮衍生物III-6 58 式3-2：Yu合成異喹啉酮衍生物III-11 60 式3-3：Balme實驗室四氫芴衍生物的合成 62 式3-4：Haley實驗室合成吲唑衍生物 63 式3-5：Hanessian實驗室合成雙環四唑衍生物III-18 65 式3-6：Sames實驗室合成吡喃衍生物III-20 65 式3-7：Baskaran實驗室合成噁唑啉衍生物III-22 66 式3-8：Yeh實驗室合成氟化的含氮雙環化合物III-24 68 式3-9：Yeh實驗室設計合成氟化的含氮雙環化合物III-26 68 式3-10：環己烯醇酮化合物III-33之製備 70 式3-11：帶有酯基側鏈的環己烯酮化合物III-32之製備 70 式3-12：烯醇化合物III-31的製備 71 式3-13：帶有酯基側鏈的矽醚環己烯化合物III-30之製備 72 式3-14：矽保護的烯醇化合物III-29之製備 72 式3-15：矽醚醯胺基環己烯化合物III-28之製備 73 式3-16：矽醚醯胺基環己烯化合物III-27之製備 73 式3-17：環己烯炔醯胺矽醚化合物III-25a環化反應測試 75 式3-18：異喹啉酮產物III-35a之合成 86   流程目錄 流程2-1：銀(I)-催化的重烯-炔醯胺環化反應 7 流程2-2：Gandon實驗室之合成 8 流程2-3：Bolm 團隊之雜環-炔亞醯胺分子內環化反應 9 流程2-4：Yeh實驗室的炔醯胺-環己烯環化反應 9 流程2-5：Fujii 和Ohno實驗室的吲哚喹啉的合成 12 流程2-6：Sahoo實驗室合成二氫異喹啉酮衍生物II-26的反應機構 13 流程2-7：Davies實驗室合成噁唑衍生物II-29的反應機構 15 流程2-8：Lu和Ye實驗室合成2-胺基吡咯衍生物II-31的反應機構 16 流程2-9：Yeh實驗室合成氯化含氮雙環[3.2.1]辛烷 17 流程2-10：4-炔醯胺甲基環己烯衍生物II-32之逆合成分析 18 流程2-11：4-炔醯胺甲基環己烯衍生物II-32之逆合成分析 19 流程2-12：具芳香環之末端炔化合物II-43之製備 22 流程2-13：炔類溴化物II-44之製備 22 流程2-14：Marion實驗室鹽酸水解反應 48 流程2-15：Smith, III實驗室催化烯炔分子 54 流程2-16：Yeh實驗室環化反應及推測反應機構 55 流程2-17：推測合成雙環內醯胺之環化反應機構 56 流程3-1：Aube實驗室合成異喹啉酮衍生物III-2 57 流程3-2：Bergmeier合成異喹啉酮衍生物III-4 58 流程3-3：Bosch實驗室合成異喹啉酮衍生物III-6 59 流程3-4：Hammond實驗室合成異喹啉酮衍生物III-9 60 流程3-5：Yu實驗室合成異喹啉酮衍生物III-11 61 流程3-6：Balme實驗室合成四氫芴衍生物III-13的反應機制 63 流程3-7：Haley實驗室合成吲唑衍生物的反應機制 64 流程3-8：Hanessian實驗室合成雙環四唑衍生物III-18的反應機制 65 流程3-9：Sames實驗室合成吡喃衍生物III-20的反應機制 66 流程3-10：Baskaran實驗室合成噁唑啉衍生物III-22的反應機制 67 流程3-11：Yeh實驗室合成氟化的含氮雙環化合物III-24及其反應機構 68 流程3-12：矽醚炔醯胺環己烯化合物III-25之逆合成分析 69

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